
Haptoglobine genotype
01-10-2024
Wat is haptoglobine?
Haptoglobine (Hp) is een plasma eiwit dat best gekend is voor zijn rol als “hemoglobine scavenger” bij hemolyse. Bij intravasculaire afbraak van rode bloedcellen (RBC) zal haptoglobine het vrijgekomen hemoglobine (Hb) binden met de vorming van een stabiel Hp-Hb complex. De concentratie haptoglobine daalt daarom bij hemolyse. Het Hp-hb wordt dan getransporteerd naar de lever, waar het wordt afgebroken en gerecycleerd. Op die manier wordt ijzerverlies via de nieren vermeden.

Een tweede belangrijke functie van het snel capteren van vrij hemoglobine is bescherming tegen oxidatieve schade. Het ijzer in de heemgroep (Fe2+) kan namelijk aanleiding geven tot vorming van radicalen die oxidatieve schade kunnen veroorzaken (bv. peroxidatie van lipiden). Haptoglobine kan op die manier beschouwd worden als een belangrijke plasma antioxidant en anti-inflammatoir eiwit.
Genetische polymorfismen
Er zijn twee verschillende vormen (polymorfismen) van het haptoglobine gen met belangrijke functionele impact, namelijk Hp 1 en Hp 2. Gezien we twee allelen hebben van dit gen (één van de moeder en één van de vader), kunnen drie genotypes gevormd worden: Hp 1-1, Hp 2-1 en Hp 2-2. De respectievelijke frequentie van deze genotypes in Europese bevolkingsgroepen is 15%, 50% en 35%.
- Het Hp 1-1 genotype geeft aanleiding tot de vorming van kleine haptoglobine moleculen (86 kDa)
- Het Hp 2-1 genotype geeft Hp moleculen van intermediaire grootte (86-300 kDa).
- Het Hp 2-2 genotype ten slotte geeft aanleiding tot de vorming van de grootste moleculen (170 – 1000 kDa)

Deze structurele variatie zorgt voor verschillende functionele verschillen in zowel het ijzermetabolisme als de anti-oxidatieve/anti-inflammatoire eigenschappen. Daarnaast is er ook (via ongekend mechanisme) een effect op de zoutgevoeligheid.
Klinische impact
Het Hp 1-1 genotype gaat gepaard met een lagere Fe voorraad, waardoor de oxidatieve stress en de hieraan gerelateerde inflammatie beperkt worden. Deze mensen hebben wel een hogere zoutgevoeligheid, waardoor ze sneller hypertensie ontwikkelen bij een zoutrijk dieet. Zoutrestrictie als anti-hypertensie maatregel zal hier daarom typisch effectiever zijn dan bij Hp 2-2 individuen, die typisch minder zoutgevoelig zijn. Bepaalde Hp 1-1 patiënten hebben last van enuresis nocturna (nachtelijke polyurie), die kan behandeld worden door aangepaste dieetmaatregelen.
Het Hp 2-2 genotype zorgt voor een hogere ijzer-gemedieerde oxidatieve stress en is gelinkt aan hoger risico op chronische inflammatie. Dit heeft als gevolg dat er gemiddeld een hogere captatie is van NO (stikstofoxide, een natuurlijk antioxidant en vasodilator), hogere oxidatie van HDL partikels (met verstoring van de HDL-functie) en meer oxidatie van LDL partikels. Dit alles leidt tot een hoger risico op atherosclerose-gemedieerde cardiovasculaire ziekten bij dit genotype. Bij vaststellen van een Hp 2-2 genotype (niet beïnvloedbaar want genetisch) kan het daarom aangewezen zijn om strenger in te zetten op de gekende beïnvloedbare cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, roken, sedentariteit cholesterol,…). De verminderde anti-oxidatieve capaciteiten van Hp 2-2 zorgen er ook voor dat het lichaam meer gebruik maakt van andere anti-oxidanten zoals vitamine C en vitamine E, die bij dit genotype dus typisch sneller verbruikt worden.
Bij Hp 2-2 is er bovendien een hogere ijzeropname uit de darm met hogere ijzervoorraden in het lichaam tot gevolg. In combinatie met andere mutaties (bv. in het HFE gen) en/of levensstijlfactoren kan dit leiden tot ijzerstapeling (hemochromatose). Dit in tegenstelling tot de Hp 1-1 genotype patiënten (voornamelijk premenopauzale vrouwen), die soms refractair laag ferritine hebben ondanks adequate orale ijzerinname.
Tabel 1: samenvattende tabel van de effecten van de Hp 1-1 en Hp 2-2 genotypes. Het Hp 2-1 genotype is intermediair.
Hp 1-1 |
Hp 2-2 |
Gemiddeld lagere serum Fe, transferrine saturatie en ferritine waarden. |
Verhoogd risico op ijzerstapeling |
Anti-oxidatief |
Verhoogd risico op lipiden peroxidatie, met verstoorde HDL-functie en verhoogde LDL-oxidatie tot gevolg. Verhoogd verbruik van vitamine C en vitamine E. |
Anti-inflammatoir (meer T-helper 2 respons) |
Meer inflammatie (meer T-helper 1 respons). Verhoogd risico op ziekten gemedieerd door chronische inflammatie (atherosclerose, metabool syndroom). |
Verhoogde zoutgevoeligheid met hoger risico op hypertensie en nachtelijke polyurie. |
Sneller uitplassen van zout (en bijhorend water). |
Praktisch
Hp genotypering is een test die kan gebeuren op EDTA bloed (het DNA uit de witte bloedcellen wordt dan gebruikt) of op een buccale swab (dan gebruiken we DNA uit de epitheelcellen van het wangslijmvlies). Aangezien dit een constitutioneel genetische test is dient deze uiteraard maar éénmaal in het leven te gebeuren. De stalen worden opgespaard en we voeren de test eenmaal per maand uit in batch. Kostprijs is €55 voor de patiënt, (voorlopig) niet terugbetaald door het RIZIV.

Bronnen
- Delanghe JR, Delrue C, Speeckaert R, Speeckaert MM. Unlocking the link between haptoglobin polymorphism and noninfectious human diseases: insights and implications. Crit Rev Clin Lab Sci. 2024;61(4):275-297. doi:10.1080/10408363.2023.2285929
- Alwis US, Verbakel I, Pauwaert K, et al. The Influence of Salt Sensitivity Phenotype on Sodium Excretion and Diuresis: A Chrononutrition Pilot Study. Int J Clin Pract. 2022;2022:9608962. Published 2022 Jan 31. doi:10.1155/2022/9608962
- Delanghe JR, Langlois MR. Haptoglobin polymorphism and body iron stores. Clin Chem Lab Med. 2002;40(3):212-216. doi:10.1515/CCLM.2002.035